C’è un problema silenzioso che potrebbe spingere avanti il diabete molto più di quanto si pensasse, e riguarda una molecola che tutti conoscono almeno di nome: l’insulina. Un gruppo di ricercatori del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, insieme all’Università del Michigan, ha scoperto che le cellule del pancreas incaricate di produrla dipendono da una squadra di proteine di supporto per mantenere il lavoro in ordine. Quando uno di questi partner viene a mancare, le proteine danneggiate si accumulano e le cellule finiscono per produrre meno insulina. Lo studio è stato pubblicato l’1 giugno 2026 sui Proceedings of the National Academy of Sciences.
Il paragone che aiuta a capire tutto è quello degli origami. Proprio come un foglio di carta deve essere piegato nella forma giusta per diventare una scultura, le proteine dentro le cellule devono assumere una struttura tridimensionale precisa prima di poter funzionare come si deve. Nel passaggio da prediabete a diabete questo processo delicato può iniziare a incepparsi. Proteine mal ripiegate e difettose si accumulano, generano stress e finiscono per danneggiare le cellule beta del pancreas, quelle che hanno il compito di sfornare insulina.
Perché le cellule beta vanno in tilt
Le cellule beta funzionano come una specie di sentinella dello zucchero nel sangue. Quando il glucosio sale, rispondono producendo più insulina per riportare i valori alla normalità. Il guaio è che, con l’avanzare del diabete, queste cellule fanno sempre più fatica a stare al passo con la domanda del corpo.
“Sapevamo che il sistema per prevenire il ripiegamento errato della proinsulina dipendeva da una proteina chaperone chiamata binding immunoglobulin protein e da diversi co-chaperoni”, ha spiegato Randal J. Kaufman, professore al Center for Metabolic and Liver Diseases del Sanford Burnham Prebys e autore senior dello studio. L’obiettivo era capire come queste proteine partner coordinino il ripiegamento della proinsulina e come rimuovano gli errori, passaggi essenziali per la salute delle cellule che producono insulina.
Per seguire da vicino i movimenti della BiP, i ricercatori hanno modificato geneticamente dei topi in modo che questa proteina, nelle loro cellule beta, portasse una catena aggiuntiva di amminoacidi. Un marcatore composto da tre copie di una sequenza chiamata 3xFLAG-tag, che ha funzionato come un faro molecolare per individuare e isolare la BiP più facilmente durante gli esperimenti.
Un gioco di squadra che non ammette solisti
I risultati hanno puntato il dito su una proteina in particolare, la p58IPK, uno dei co-chaperoni della BiP. Quando i ricercatori l’hanno rimossa geneticamente da due diverse linee cellulari, la proinsulina mal ripiegata si è accumulata in quantità maggiori. Stesso scenario nei topi progettati per non produrre p58IPK, le cui cellule beta hanno generato meno proinsulina e meno insulina.
Poi il colpo di scena. Reintrodurre la p58IPK in una delle linee modificate ha migliorato la capacità delle cellule di ripiegare e trasportare la proinsulina, riducendo l’accumulo di copie difettose. Ma c’è un ma: da sola non basta. Quei miglioramenti si vedevano solo se anche la BiP era presente. E vale pure il contrario: aumentare la BiP senza la p58IPK ha dato risultati modesti. I benefici veri arrivavano solo quando entrambe lavoravano fianco a fianco a livelli normali.
“Come un singolo tennista che prova a giocare un match di doppio, abbiamo scoperto che la BiP non può cavarsela da sola nel mantenere il corretto ripiegamento della proinsulina”, ha detto Insook Jang, staff scientist nel laboratorio di Kaufman e prima autrice del lavoro. Il team ha individuato anche altre proteine partner coinvolte nel ripiegamento e nel trasporto, oltre che nella gestione delle versioni difettose. Serviranno altre ricerche per capire con precisione quanto pesino sulla produzione di insulina e sull’avanzata della malattia.
La maggior parte dei farmaci per il diabete oggi disponibili non corregge direttamente i problemi di ripiegamento delle proteine. Agiscono piuttosto aiutando i tessuti ad assorbire più glucosio o spingendo il pancreas a rilasciare più insulina. Nessuna terapia attuale è pensata per migliorare il ripiegamento della proinsulina e preservare così la salute delle cellule beta. “Se riuscissimo a capire come influenzare l’attività coordinata della BiP come regolatore chiave del ripiegamento della proinsulina, potremmo trovare una strategia di trattamento promettente per intervenire presto e prevenire o ridurre i danni alle cellule che producono insulina”, ha concluso Kaufman.
