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Sono 36 i geni legati al TOC e ai disturbi da tic cronici individuati da uno studio genetico condotto su quasi 4.000 persone, un salto notevole se si considera che finora i geni riconosciuti con quel livello di affidabilità erano appena quattro. La ricerca, pubblicata su Nature Neuroscience, non sostiene che questi geni causino da soli i disturbi, ma che alcune loro mutazioni aumentino in modo sensibile la probabilità di svilupparli. Una differenza sottile, che però cambia parecchio il modo di leggere i risultati.
Le mutazioni identificate sono rare e capaci di danneggiare le proteine prodotte dai geni. Molti di questi geni risultano particolarmente attivi in aree cerebrali come il cervelletto, la corteccia e lo striato, e in tipi cellulari specifici come i neuroni di proiezione corticale e i neuroni spinosi medi dello striato. Si tratta di cellule che fanno parte dei circuiti coinvolti nella selezione e nella regolazione delle azioni, oltre che nell’apprendimento delle abitudini. Il che, per un disturbo fatto di rituali e movimenti ripetuti, suona tutt’altro che casuale.
Perché studiare la genetica dei disturbi cerebrali è così complicato
Agli albori della genetica moderna l’idea era piuttosto lineare, cercare il singolo gene responsabile di una malattia del cervello. Un’intuizione ragionevole, visto che esistono patologie che funzionano più o meno così, la malattia di Huntington su tutte, causata da un’alterazione in un solo gene. Poi però, allargando lo sguardo ai disturbi neuropsichiatrici, il quadro si è complicato parecchio.
Il rischio, in quei casi, appare distribuito tra centinaia o addirittura migliaia di geni e varianti. Alcune varianti sono comuni e spostano l’ago della bilancia di pochissimo. Altre sono estremamente rare, ma pesano molto di più. Nessuna, presa singolarmente, spiega la maggioranza dei casi. E soprattutto, portare una variante associata a un disturbo non significa affatto che quella persona lo svilupperà.
Depressione, ansia e persino l’Alzheimer godono ormai di una copertura discreta sul fronte degli studi genetici. Il disturbo ossessivo compulsivo e i tic, invece, sono rimasti indietro. Prima di questo lavoro solo quattro geni avevano superato le soglie statistiche necessarie per essere considerati geni di rischio ad alta affidabilità. Le prove sui circuiti cerebrali coinvolti erano solide, ma la mappa genetica era praticamente da costruire.
Come i ricercatori hanno trovato il segnale tra migliaia di geni
Un indizio utile arrivava dalla clinica. Le architetture genetiche di TOC e tic condividono una parte del rischio, e i due disturbi compaiono spesso insieme. Circa metà delle persone con disturbi cronici da tic presenta sintomi ossessivo compulsivi, mentre tra il 20 e il 30% di chi ha il TOC ha una storia di tic alle spalle.
I ricercatori hanno sfruttato proprio questa sovrapposizione. Hanno analizzato il DNA di 3.964 persone con TOC, tic cronici o entrambe le condizioni, cercando mutazioni rare in grado di alterare il funzionamento dei geni. In 2.418 casi hanno studiato anche i genitori, il che ha permesso di individuare le cosiddette mutazioni de novo, cioè cambiamenti genetici presenti nei figli ma assenti nei genitori.
Queste mutazioni dannose sono risultate più frequenti tra chi soffriva di TOC o tic rispetto ai controlli. Risalendo ai geni colpiti e verificando quali accumulassero più alterazioni di quante il caso ne avrebbe previste, si è arrivati ai 36 geni di rischio. Trenta dei trentasei mostrano evidenze sia per il TOC sia per i tic, ennesima conferma del legame tra le due condizioni. Le varianti aumentano il rischio in modo consistente, ma restano molto poco frequenti, e gli autori stimano che circa il 7 o 8% dei partecipanti studiati insieme ai genitori portasse almeno una mutazione de novo dannosa che contribuiva al proprio rischio.
Sul fronte pratico, la prospettiva più interessante riguarda i trattamenti. “In passato conoscevamo solo un paio di geni forti, quindi c’erano poche opportunità per l’industria farmaceutica di sviluppare farmaci. Ora ci sono più di 30 bersagli, e questo apre nuove possibilità per lo sviluppo del trattamento”, ha spiegato Jay Tischfield, coautore dello studio e professore del dipartimento di Genetica della Rutgers University. Dalle mutazioni osservate i ricercatori stimano che centinaia di geni potrebbero contribuire al rischio di TOC e disturbi da tic.
