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Capire perché i nervi danneggiati fanno tanta fatica a ripararsi è una delle domande più vecchie della neurologia, e un gruppo di ricercatori dell’Icahn School of Medicine at Mount Sinai sostiene di aver trovato almeno una parte della risposta: dentro i neuroni esiste una specie di freno molecolare che, quando entra in azione, blocca la ricostruzione delle connessioni interrotte. Il nome di questo freno è AHR, sigla che sta per recettore degli idrocarburi arilici. Disattivarlo, nei topi, ha permesso alle fibre nervose di ricrescere e ha migliorato movimento e sensibilità dopo lesioni ai nervi periferici e al midollo spinale. Lo studio è stato pubblicato su Nature.
Per capire la posta in gioco serve un passo indietro sugli assoni, i prolungamenti lunghi e sottili delle cellule nervose che trasportano i segnali attraverso il sistema nervoso centrale e periferico. Sono, in pratica, i cavi della rete. Quando si rompono o vengono tagliati, il recupero dipende tutto dalla capacità dei neuroni di rimetterli in piedi. Nei mammiferi adulti quella capacità è modesta, e il risultato lo conosciamo bene: deficit di movimento e di sensibilità che spesso restano per anni, a volte per sempre.
Il freno che sposta le priorità del neurone
Il punto interessante è che il neurone, dopo un trauma, si trova davanti a un bivio. Deve gestire lo stress cellulare e allo stesso tempo provare a ricostruirsi. Non riesce a fare bene entrambe le cose. “Abbiamo scoperto che AHR funziona come un freno che sposta i neuroni verso la gestione dello stress invece della ricostruzione delle connessioni danneggiate”, ha spiegato Hongyan Zou, professoressa di Neurochirurgia e Neuroscienze alla Icahn School of Medicine at Mount Sinai e autrice senior del lavoro.
Nei test, quando la segnalazione di AHR è attiva, la crescita assonale viene soffocata. Quando invece il recettore è stato rimosso dai neuroni oppure bloccato con farmaci, le fibre danneggiate si sono rigenerate in modo molto più efficace. E nei modelli murini con danno ai nervi periferici e lesione spinale, la soppressione di AHR ha portato a un recupero migliore sia sul fronte motorio sia su quello sensoriale.
Il meccanismo dietro questo comportamento ha una sua logica biologica. Dopo la lesione, AHR sostiene una risposta protettiva che mantiene il controllo di qualità delle proteine, la cosiddetta proteostasi. È un sistema che aiuta il neurone a resistere allo stress, però ha un costo: limita la produzione di nuove proteine, quelle che servirebbero proprio per ricostruire l’assone. Togliendo il freno, i neuroni cambiano priorità, aumentano la sintesi proteica e accendono i programmi genetici legati alla crescita. In questo passaggio entra in gioco anche un altro fattore, HIF-1α, coinvolto nel controllo dei geni del metabolismo e della riparazione dei tessuti.
“Questa scoperta mostra che i neuroni usano AHR per bilanciare sopravvivenza e rigenerazione”, ha aggiunto Zou. “Rilasciando questo freno, possiamo spingere i neuroni in uno stato che favorisce la riparazione”.
Da sensore di tossine a regolatore della riparazione
C’è un dettaglio quasi ironico nella storia di AHR. Questa proteina è stata identificata anni fa per una funzione completamente diversa, cioè rilevare tossine e inquinanti ambientali, gli xenobiotici. I nuovi dati raccontano un ruolo più ampio: all’interno del neurone AHR collega la risposta all’ambiente esterno con i processi cellulari che decidono se un assone potrà ricrescere oppure no.
Il risvolto pratico non è remoto quanto potrebbe sembrare. Diversi farmaci progettati per inibire AHR sono già in sperimentazione clinica per altre patologie, e questo apre la strada all’ipotesi di studiarli anche per le lesioni ai nervi periferici e al midollo spinale. Con tutte le cautele del caso, perché il lavoro resta in una fase iniziale.
Cosa manca prima di parlare di terapie
Serviranno altre ricerche prima che il bersaglio AHR possa essere considerato per i pazienti. I prossimi studi dovranno verificare quanto funzionano gli inibitori nelle diverse forme di danno neurale, individuare tempi e dosaggi di trattamento adeguati e capire come la soppressione della proteina influisce sulle altre cellule coinvolte nella risposta alla lesione.
Il team di Mount Sinai ha in programma anche di testare approcci di terapia genica pensati per ridurre l’attività di AHR solo nei neuroni, in modo selettivo. L’obiettivo dichiarato è capire se queste strategie possono spingere ancora più in là la rigenerazione degli assoni e migliorare il recupero dopo lesione del midollo spinale, ictus o altre malattie neurologiche.
