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Una nuova strada per la terapia contro il cancro passa da nanoparticelle intelligenti capaci di riprogrammare il sistema immunitario dall’interno del tumore, e non semplicemente di colpire le cellule malate. È l’approccio messo a punto da un gruppo di ricercatori dell’Università di Adelaide, in Australia, che ha scelto di lavorare su un punto spesso trascurato, ovvero l’ambiente che circonda la massa tumorale. Perché il problema, nella maggior parte dei casi, non è solo distruggere le cellule cancerose. È convincere le difese dell’organismo a riconoscerle davvero.
Lo studio, pubblicato su Science Advances, si concentra sui cosiddetti macrofagi associati al tumore. Sono cellule immunitarie con un comportamento contraddittorio, quasi doppiogiochista. Normalmente partecipano alla difesa dell’organismo, ma dentro certi tumori cambiano atteggiamento e diventano immunosoppressive. In pratica contribuiscono a creare un ambiente che ostacola l’arrivo e l’attività dei linfociti T, una delle armi più efficaci che il corpo ha contro le cellule anomale.
Come funzionano le nanoparticelle intelligenti
“Una delle sfide più grandi nell’immunoterapia contro il cancro è che, anche se il sistema immunitario può attaccare un tumore, il microambiente tumorale può impedire a quelle cellule immunitarie di svolgere la loro funzione”, ha spiegato la ricercatrice principale Chunxia Zhao, docente della Facoltà di Ingegneria Chimica. L’idea, dunque, è modificare quel microambiente dall’interno, colpendo in modo mirato i macrofagi e stimolando le cellule T a penetrare nel tumore e attivarsi.
La strategia si basa su nanoparticelle lipidiche, strutture minuscole capaci di trasportare molecole dentro le cellule. Ognuna porta con sé due componenti: il resiquimod, che stimola determinate vie del sistema immunitario, e l’RNA messaggero con le istruzioni per produrre CXCL9, una chemochina che funziona come una specie di richiamo per i linfociti T citotossici, quelli specializzati nel distruggere le cellule anomale.
Il dettaglio più interessante, però, è il sistema di puntamento. Le nanoparticelle sono state rivestite con anticorpi diretti contro TREM2, una proteina presente sui macrofagi immunosoppressori associati al tumore. L’obiettivo era far arrivare il trattamento soprattutto a quelle cellule e non, nella stessa misura, alle cellule tumorali vere e proprie. Gli esperimenti in laboratorio hanno confermato che la consegna dell’RNA messaggero ai macrofagi migliorava, mentre diminuiva verso le cellule del tumore.
I risultati sui topi e i limiti ancora aperti
Una volta entrato nei macrofagi, il trattamento punta a un doppio effetto. Da un lato il resiquimod riprogramma le cellule riducendo il loro comportamento immunosoppressivo, dall’altro l’RNA messaggero le spinge a produrre CXCL9. Nei test in vitro, le nanoparticelle dirette contro TREM2 hanno generato la quantità più alta di questa chemochina, riducendo di 2,5 volte l’espressione di ARG1, un marcatore legato all’attività immunosoppressiva, e aumentando di 89,5 volte quella di NOS2, associata a un profilo più infiammatorio.
Il passaggio successivo è stato verificare tutto questo in un organismo vivo. I ricercatori hanno trattato topi portatori di tumori mammari 4T1 e dopo tre dosi hanno osservato un rallentamento della crescita tumorale insieme a un aumento netto di CXCL9 dentro le masse: circa quattro volte superiore rispetto al gruppo di controllo. La quota di macrofagi con caratteristiche immunosoppressive è calata del 63,2%, mentre presenza e attività dei linfociti T citotossici sono aumentate.
È stata testata anche la combinazione con due immunoterapie già in uso, quelle che bloccano i checkpoint immunitari PD-L1 e CTLA-4. In questo modello non c’è stata una riduzione ulteriore significativa delle dimensioni dei tumori, però sono cambiate parecchie cose sul fronte immunitario: più linfociti T helper e citotossici nei tumori, più cellule T di memoria centrale nei linfonodi che drenano la zona, un segnale collegato a una possibile risposta più duratura nel tempo.
Quanto alla sicurezza, sono stati valutati fegato, polmoni, milza e reni. La tolleranza è risultata complessivamente buona, senza alterazioni morfologiche rilevanti al di là di quelle legate all’attivazione immunitaria. Gli stessi autori avvertono però che servono approfondimenti sull’infiammazione sistemica e sulla tossicità a lungo termine prima di parlare di sperimentazioni cliniche. “Questa è una importante prova di concetto”, ha sottolineato Zhao, “c’è ancora molto lavoro da fare prima che questo approccio possa essere considerato per i pazienti”.
