In questo articolo Indice dei contenuti 2 sezioni
Una nuova terapia contro l’autismo ha mostrato risultati che hanno sorpreso persino chi la stava studiando, perché i benefici si sono manifestati anche in topi adulti, quando ormai le fasi principali dello sviluppo cerebrale erano concluse. Al centro dello studio, guidato dal direttore Eunjoon Kim del IBS Center for Synaptic Brain Dysfunctions, c’è un trasportatore della glicina chiamato Slc6a20a/SLC6A20 e il modo in cui la sua attività influenza la comunicazione tra le cellule del cervello.
Il punto di partenza riguarda il recettore NMDA (NMDAR), una struttura che ha un ruolo enorme nel dialogo tra i neuroni ed è fondamentale per apprendimento, memoria e diversi processi cognitivi. Quando questi recettori funzionano poco, il problema si collega a una serie di condizioni neurologiche e psichiatriche, tra cui il disturbo dello spettro autistico, la schizofrenia, la disabilità intellettiva e l’encefalite da NMDAR. La ricerca in questo campo va avanti da decenni, ma i risultati clinici sono sempre stati altalenanti, e proprio per questo cresce l’interesse verso approcci più mirati.
Autismo: un bersaglio più preciso per rimettere in ordine i segnali cerebrali
Per attivarsi davvero, un recettore NMDA ha bisogno sia di glutammato sia di glicina. In passato si era provato ad alzare i livelli di glicina bloccando GlyT1, un altro trasportatore che regola questa sostanza. Peccato che GlyT1 sia presente in zone del tronco encefalico che controllano respirazione e movimento, quindi quelle terapie davano benefici limitati e portavano effetti collaterali indesiderati.
Il gruppo di ricerca ha scelto una strada diversa. Slc6a20a si trova soprattutto in regioni legate ai processi cognitivi, come la corteccia e l’ippocampo. Questa collocazione più circoscritta apre la possibilità di migliorare l’attività dei recettori NMDA senza andare a toccare altre funzioni cerebrali essenziali. Per ridurre l’espressione di Slc6a20a i ricercatori hanno usato gli oligonucleotidi antisenso (ASO), testandoli su modelli murini con mutazioni nei geni SHANK2 e SHANK3, due tra i principali fattori di rischio per l’autismo e collegati anche alla sindrome di Phelan-McDermid.
Comportamento sociale e comunicazione: cosa è cambiato nei topi
Il trattamento con Slc6a20a ASO ha ripristinato l’attività dei recettori NMDA in diversi modelli murini legati all’autismo. E non solo: sono migliorate anche le difficoltà nell’interazione sociale, nella comunicazione e nei comportamenti ripetitivi. Il dato più curioso resta quello sui topi adulti, perché suggerisce che la disfunzione dei recettori NMDA possa essere trattata anche dopo la fine delle fasi cruciali dello sviluppo del cervello.
Andando a vedere il meccanismo con analisi fosfo proteomiche su larga scala, è emerso che la terapia cambiava poco le quantità totali delle proteine. A essere corretti erano invece gli schemi anomali di fosforilazione nelle proteine che regolano la segnalazione sinaptica e i recettori NMDA. In sostanza l’approccio rimette in sesto il modo in cui le proteine lavorano, più che aumentarne o diminuirne la quantità.
Per capire se la strategia possa un giorno avere senso anche per le persone, i ricercatori l’hanno provata su modelli di cervello umano. Con l’editing genetico CRISPR hanno creato organoidi corticali umani con mutazioni SHANK2 o SHANK3, che come i topi mostravano un’attività ridotta dei recettori NMDA. Un ASO pensato per il gene umano SLC6A20 ha riportato la funzione dei recettori vicino ai valori normali.
“A differenza delle strategie di ri espressione genica, l’inibizione di SLC6A20 agisce modulando i percorsi di segnalazione endogeni e potrebbe offrire una via terapeutica più pratica”, ha spiegato Eunjoon Kim. “Il fatto che l’effetto si sia riprodotto non solo nei topi ma anche negli organoidi corticali umani suggerisce che questo approccio possa rappresentare una strategia promettente per i disturbi del neurosviluppo caratterizzati da ipofunzione dei recettori NMDA”.
C’è poi un dettaglio pratico non da poco. Una singola somministrazione dell’ASO è rimasta efficace per almeno 8 settimane, senza effetti avversi rilevabili nei topi trattati durante quel periodo. Lo studio si è concentrato sull’autismo. La ridotta attività dei recettori NMDA riguarda però anche la schizofrenia e alcune forme di disabilità intellettiva, e questo rende SLC6A20 un bersaglio interessante per una platea più ampia di disturbi neuropsichiatrici.
