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Un nuovo strato nascosto della malattia di Alzheimer è stato individuato dove pochi avevano pensato di cercarlo, cioè nel modo in cui il DNA si piega dentro le cellule del cervello. Uno studio pubblicato su Science mostra che l’organizzazione tridimensionale del genoma risulta alterata in diversi tipi di cellule cerebrali di persone con la malattia, con conseguenze concrete su quali geni restano accesi e quali vengono spenti. Il lavoro arriva dalla School of Computer Science della Carnegie Mellon University, dalla School of Medicine dell’Università di Pittsburgh e dall’Università di Washington. Il punto di partenza è semplice da spiegare. Il DNA non sta dentro la cellula come un filo teso, si ripiega in una struttura complessa che decide quali porzioni sono accessibili e quindi attive. Cambia la piega, cambia il comportamento della cellula.
Oltre placche e grovigli
Per anni la ricerca si è concentrata sui due segni classici della patologia, le placche di amiloide beta e i grovigli di tau. Hansruedi Mathys, professore assistente di neurobiologia a Pitt e responsabile della parte condotta nell’ateneo di Pittsburgh, parla di un avanzamento importante nella comprensione di cosa vada storto nel cervello malato, perché i risultati aggiungono le alterazioni della cromatina di ordine superiore alla lista dei meccanismi molecolari coinvolti. La cromatina è il materiale fatto di DNA e proteine che impacchetta il genoma dentro le cellule. Mathys ricorda anche i numeri della malattia, che oggi riguarda sette milioni di americani, con una curva che continua a salire.
Jian Ma, che ha guidato e supervisionato lo studio, lo riassume con una formula asciutta: l’Alzheimer non si capisce uno strato per volta. La struttura tridimensionale del genoma è secondo il ricercatore un livello regolatorio fondamentale, quello che collega la sequenza del DNA all’attività dei geni. Mettendo insieme il ripiegamento del genoma, lo stato delle cellule e il contesto del tessuto si passa dal catalogare le differenze al capire come si incastrano tra loro. Il materiale analizzato arriva da campioni prelevati post mortem nella corteccia prefrontale, la regione nella parte anteriore del cervello. I tessuti provengono da persone con e senza Alzheimer che avevano partecipato a uno studio di lungo periodo sulla demenza e che poi hanno donato il proprio cervello alla ricerca.
Un’intelligenza artificiale per leggere le pieghe del DNA
Il gruppo ha usato GAGE-seq, una tecnica capace di misurare nella stessa singola cellula sia l’espressione genica sia i contatti tridimensionali del genoma. A questi dati sono state affiancate mappe di trascrittomica spaziale, che conservano l’informazione su dove l’attività genica si manifesta all’interno del tessuto intatto. Yang Zhang, project scientist del dipartimento di Computational Biology e co responsabile del lavoro, spiega che questa visione accoppiata ha rivelato in vari tipi di cellule cerebrali una firma coerente di riorganizzazione del genoma 3D nell’Alzheimer, utile a mettere in ordine di priorità le regioni regolatorie da studiare.
C’è poi Hicformer, il modello di intelligenza artificiale sviluppato per l’occasione. Combina la sequenza del DNA con i grandi schemi di ripiegamento e con le mappe dettagliate dei punti in cui tratti diversi del genoma si toccano fisicamente, e da qui prevede l’attività dei geni nei vari tipi cellulari. Xinyue Lu, dottoranda in Computational Biology e co responsabile dello studio, lo descrive come un banco di prova computazionale per esplorare come una piega diversa possa tradursi in un’attività genica diversa.
Confini che si sfumano
Normalmente grandi porzioni del genoma sono divise in compartimenti attivi e inattivi ben separati. Nelle cellule dei malati quei confini appaiono meno netti, un fenomeno che i ricercatori chiamano aumento del rimescolamento dei compartimenti. Più rimescolamento, in genere, corrisponde a un’attività genica complessiva più bassa. Diversi tipi di cellule mostrano inoltre meno interazioni tra tratti vicini del genoma e più contatti tra regioni lontane, mentre si indeboliscono i legami tra i geni e gli elementi regolatori che dovrebbero controllarli.
Tutto questo si riflette in una minore attività dei programmi legati a neuroni e sinapsi, in cambiamenti del metabolismo e delle risposte allo stress cellulare, e in segnali di senescenza nella microglia, le cellule immunitarie del cervello. Mappando le alterazioni sul tessuto integro, i ricercatori hanno visto che la riorganizzazione del genoma si lega anche a come le cellule sono disposte nello spazio. La ricerca è stata sostenuta da finanziamenti dei National Institutes of Health e ha coinvolto studiosi del Broad Institute di MIT e Harvard, dell’Università della California a Los Angeles, dell’Università di Washington e del Rush Alzheimer’s Disease Center.
