Un gruppo di scienziati ha individuato un punto debole condiviso tra il virus della polio e i comuni virus del raffreddore, aprendo la strada a una possibile nuova generazione di farmaci antivirali. La scoperta arriva dalla University of Maryland, Baltimore County (UMBC), dove un team di ricercatori ha svelato un passaggio cruciale che gli enterovirus sfruttano per riprodursi all’interno delle cellule umane. I risultati dello studio, pubblicati sulla rivista Nature Communications, mostrano come virus responsabili di malattie quali polio, encefalite, miocardite e perfino il raffreddore comune riescano a prendere il controllo dei meccanismi cellulari per replicarsi. Ed è proprio in questo processo che si nasconde la loro vulnerabilità.
La ricerca è stata guidata da Deepak Koirala, professore associato di chimica e biochimica alla UMBC, insieme al neo dottore di ricerca Naba Krishna Das. Il loro lavoro risponde a domande rimaste aperte per anni su come questi virus avviano la replicazione una volta penetrati nella cellula. Il laboratorio di Koirala aveva già identificato in precedenza una struttura a forma di quadrifoglio all’interno dell’RNA virale. Il nuovo studio fa un passo avanti: dimostra come quella struttura riesca a reclutare le proteine necessarie per costruire il macchinario di replicazione del virus.
Gli enterovirus possiedono genomi a RNA estremamente piccoli, eppure devono svolgere due compiti contemporaneamente: dirigere la produzione di proteine virali e fungere da stampo per creare nuove copie del virus. Una delle proteine più importanti per questo processo è una proteina di fusione chiamata 3CD. La porzione 3C taglia le lunghe catene di amminoacidi nelle proteine separate di cui il virus ha bisogno, mentre la porzione 3D agisce come RNA polimerasi, un enzima che copia l’RNA virale per consentire la riproduzione. Le cellule umane non contengono naturalmente questo tipo di polimerasi, il che significa che il virus deve fornire la propria versione.
Un interruttore molecolare che controlla la replicazione virale
Il team ha scoperto che il complesso molecolare formato dall’RNA virale e dalla proteina 3CD funziona come un vero e proprio interruttore. Quando 3CD è attaccata, il virus copia il proprio genoma. Quando la proteina si stacca, l’RNA diventa disponibile per produrre proteine virali. Per esaminare queste interazioni nel dettaglio, i ricercatori hanno utilizzato la cristallografia a raggi X per visualizzare la struttura a quadrifoglio dell’RNA insieme alla proteina 3CD. Hanno inoltre impiegato la calorimetria a titolazione isotermica, che misura il calore rilasciato quando le molecole si legano, e la biolayer interferometry, che sfrutta le variazioni nell’interferenza luminosa per monitorare quanto a lungo le molecole restano legate tra loro.
Gli esperimenti hanno anche risolto un dibattito scientifico aperto da tempo. Il team ha dimostrato che due molecole complete di 3CD, ciascuna con la propria RNA polimerasi, si legano fianco a fianco sull’RNA virale. Studi precedenti avevano invece ipotizzato che le proteine formassero un singolo paio fuso. Il motivo per cui siano necessarie due copie non è ancora del tutto chiaro, ma il nuovo studio fornisce un quadro molto più nitido di come il processo di replicazione prenda il via.
Verso farmaci antivirali ad ampio spettro contro gli enterovirus
Uno degli aspetti più promettenti della ricerca riguarda la somiglianza del meccanismo osservato in tutti e sette gli enterovirus esaminati. Le strutture a quadrifoglio dell’RNA e il comportamento di legame risultano quasi identici tra i diversi virus. Questo livello di somiglianza suggerisce che la struttura dell’RNA sia estremamente importante per la sopravvivenza virale: mutazioni significative comprometterebbero probabilmente la replicazione, rendendo questa struttura un bersaglio farmacologico potenzialmente stabile contro molteplici enterovirus.
Tutto ciò apre la possibilità concreta di sviluppare farmaci antivirali ad ampio spettro capaci di agire contro un’intera famiglia di virus anziché contro un singolo patogeno. Esistono già farmaci in fase di sviluppo che interferiscono con le proteine 3C e 3D, ma le nuove scoperte rivelano un’ulteriore strategia possibile. Come spiega Koirala: “Ora abbiamo un altro livello da testare. E se prendessimo di mira l’RNA, o l’interfaccia RNA/proteina, in modo da spezzare l’interazione? Questa è un’altra opportunità. Ora che disponiamo di strutture ad alta risoluzione, è possibile progettare con precisione molecole farmacologiche per colpirle.”