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Una proteina immunitaria antichissima, chiamata C3, potrebbe cambiare le carte in tavola per l’immunoterapia oncologica, ma solo a una condizione ben precisa. Deve essere prodotta dentro il tumore, non arrivare tramite il sangue. È questa la scoperta che arriva dai laboratori dell’Università di Nagoya, in Giappone, e che apre uno spiraglio interessante per quei tumori che, fino a oggi, sembravano ignorare del tutto le terapie immunitarie.
Il punto di partenza è una molecola davvero remota dal punto di vista evolutivo. La complemento C3 esisteva già molto prima che comparisse la circolazione sanguigna negli organismi complessi, e la si ritrova persino in animali semplici come spugne e meduse. Nella maggior parte dei casi viene prodotta dal fegato e liberata nel flusso sanguigno, dove aiuta a difendere il corpo dalle infezioni. Quello che finora restava un mistero era il suo comportamento quando viene generata direttamente all’interno dei tessuti.
Perché conta dove nasce la proteina
Attorno ai tumori ci sono cellule normali chiamate fibroblasti, e proprio da questi fibroblasti associati al cancro può nascere la C3 locale. I ricercatori, guidati da Yuki Miyai, professore assistente alla Graduate School of Medicine dell’ateneo giapponese, hanno osservato che questa C3 prodotta sul posto tiene lontane le cellule mieloidi immunosoppressive, quelle che indeboliscono la capacità dell’organismo di attaccare il cancro. Tenendole fuori, il sistema immunitario ha molte più chance di riconoscere e colpire le cellule tumorali.
Per capire se anche la C3 circolante avesse un ruolo, il team ha lavorato su modelli animali capaci di distinguere le due provenienze. Ecco il dato che sorprende. Riducendo del 90 per cento la C3 prodotta dal fegato, il farmaco immunoterapico (un anticorpo anti-PD-1) è rimasto efficace esattamente come prima. Il quadro è cambiato invece quando hanno bloccato i fibroblasti dentro il tumore. Lì il trattamento ha perso colpi, pur essendo calata solo del 9 per cento la C3 in circolo. A fare la differenza, insomma, non è la quantità nel sangue ma quella locale. Quando questa C3 si scompone, spiega Miyai, forma un frammento chiamato iC3b che sbarra la strada alle cellule mieloidi dannose.
Superare la resistenza alle cure
La parte più promettente riguarda i tumori che di solito resistono all’immunoterapia. I ricercatori hanno testato un farmaco pensato per imitare il modo in cui la C3 blocca l’ingresso delle cellule mieloidi. Il risultato è stato notevole. L’immunoterapia ha iniziato a funzionare anche su masse che prima non rispondevano, allungando in modo significativo la sopravvivenza nei topi.
A rafforzare il tutto sono arrivati anche i campioni umani. Analizzando tessuti di pazienti con cancro ai polmoni, chi presentava livelli più alti di C3 attorno alle cellule tumorali ha mostrato esiti migliori e una sopravvivenza più lunga. Circa la metà dei pazienti con C3 locale elevata ha risposto al trattamento, mentre nessuno di quelli con livelli bassi ha reagito. E anche qui la C3 nel sangue non c’entrava nulla con il successo delle cure.
Lo studio è stato pubblicato su Nature Communications. Ora il gruppo di Nagoya punta a trovare il modo di aumentare i livelli di C3 dentro i tumori e a capire quale sia il momento migliore per intervenire con le terapie. Non solo. Approfondire l’attività locale di questa proteina potrebbe aiutare a comprendere meglio anche altri processi biologici, dalla cicatrizzazione delle ferite alla regolazione dell’infiammazione.
