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Da qualche anno Ozempic non è più soltanto il farmaco che fa dimagrire, e la ricerca sta iniziando a capire perché: dietro alla riduzione dell’appetito sembra esserci un’area del cervello finora rimasta in secondo piano, una specie di centro nascosto del desiderio che regola non solo la fame, ma anche la voglia di alcol e di altre sostanze. Il pensiero di un hamburger appetitoso o di una birra ghiacciata produce un’immagine mentale nitida e spinge all’azione. È un meccanismo utile, serve a procurarsi ciò che serve per vivere. Solo che a volte si inceppa, e la preoccupazione costante per quegli stimoli gratificanti sfocia in abbuffate, obesità, abuso di alcol.
Il legame tra immaginazione vivida e abuso di sostanze è documentato da studi che risalgono agli anni Settanta. Capire come si passa dal desiderio al consumo è il nodo centrale delle dipendenze, un nodo che le neuroscienze hanno provato a sciogliere per decenni senza riuscirci del tutto. Poi è arrivata una nuova classe di farmaci per la perdita di peso, e con essa una leva inattesa per studiare il problema dall’interno.
Dal diabete al calo dei consumi di alcol
Farmaci come Ozempic e Wegovy imitano l’ormone GLP 1, stimolano il rilascio di insulina, rallentano la digestione e aumentano il senso di sazietà. Nascono come terapia per il diabete di tipo 2, perché aiutano a tenere sotto controllo la glicemia. L’effetto collaterale, il calo di peso, in certi casi è arrivato vicino a quello che ci si aspetterebbe da un intervento di chirurgia bariatrica. Ed è quello di cui si è parlato di più.
Meno pubblicizzato, ma non meno interessante, è un altro dato: negli studi sull’uomo gli agonisti del GLP 1 riducono il consumo di alcol. Le ricerche precliniche sugli animali indicano una diminuzione anche nell’uso di cocaina, anfetamine, oppiacei e nicotina. Un ventaglio troppo ampio per essere solo una questione di stomaco pieno. Questi farmaci stanno cambiando il modo in cui si guarda al sistema della ricompensa, e potrebbero aprire strade nuove per il trattamento dell’obesità, della dipendenza da alcol e di altre sostanze.
Il setto laterale, l’indiziato numero uno
Il circuito della ricompensa è noto da tempo e ruota attorno alle regioni che producono dopamina, l’area tegmentale ventrale e il nucleo accumbens. Sarebbero i candidati ovvi per spiegare l’azione dei farmaci, ma c’è un problema: non hanno una densità significativa di recettori per il GLP 1, quindi difficilmente sono il bersaglio diretto. Bisogna guardare altrove, un gradino più a monte, dove si trova il setto laterale.
Questa struttura è stata storicamente associata alla regolazione delle emozioni. Nel 1953 i ricercatori statunitensi Joseph Brady e Walle Nauta coniarono l’espressione rabbia settale osservando che animali con lesioni in quest’area diventavano più aggressivi, mentre la stimolazione diretta della stessa regione riduceva l’aggressività. Lavori molto più recenti hanno collocato il setto laterale al centro di una rete di connessioni neurali, ridefinendone la funzione.
Il ruolo dell’ippocampo
Gran parte del suo input principale arriva dall’ippocampo, la regione che permette di formare i ricordi episodici a lungo termine. Il caso più famoso di danno all’ippocampo è quello di Henry Molaison, il paziente HM, che dopo un intervento per l’epilessia non riuscì più a formare nuovi ricordi e visse di fatto in un presente permanente, senza passato. L’ippocampo ospita anche le cosiddette cellule di posizione, neuroni che si attivano in base a dove ci si trova nello spazio e, come mostrano ricerche recenti, anche nel tempo.
Quell’informazione su dove e quando viene girata al setto laterale, che a sua volta contiene cellule di posizione, ma con una particolarità: rispondono con forza alle ricompense. In pratica aggiungono un livello, cosa c’è di buono in questo posto. E poi condividono il tutto con le regioni dopaminergiche. Il setto laterale, insomma, è la parte che permette di pensare a una gratificazione e di comunicarla al macchinario che produce la sensazione di piacere.
C’è un ultimo dettaglio che lo rende sospetto numero uno: è pieno zeppo di recettori per il GLP 1. L’attivazione diretta del GLP 1 nel setto laterale ha ridotto il consumo di cibo nei topi, e uno studio pubblicato quest’anno ha mostrato lo stesso effetto sul consumo di alcol. Sempre nel corso di quest’anno, un altro lavoro ha evidenziato che i farmaci riducono un tipo di attività nel setto laterale che potrebbe impedirgli di comunicare in modo efficace con le altre regioni cerebrali.
