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Le statine sono tra i farmaci più prescritti al mondo per abbassare il colesterolo, eppure da tempo una parte dei pazienti che le assume lamenta dolori muscolari, debolezza e, in rari casi, danni seri ai tessuti. Un gruppo di ricercatori della University of British Columbia, insieme ai colleghi dell’Università del Wisconsin a Madison, è riuscito finalmente a capire il perché. Questi medicinali possono legarsi a una proteina cruciale delle cellule muscolari e forzare l’apertura di un canale che normalmente controlla il flusso del calcio, che a quel punto fuoriesce senza sosta.
Il valore delle statine nella prevenzione delle malattie cardiovascolari non è in discussione. Riducendo il colesterolo hanno contribuito a salvare milioni di vite e a ridurre la probabilità di infarti e ictus. I benefici però possono accompagnarsi a effetti indesiderati. Alcune persone sviluppano dolore o debolezza ai muscoli, mentre un numero ristretto va incontro a una grave degradazione muscolare che in certi casi può arrivare a provocare insufficienza renale. La scoperta potrebbe orientare lo sviluppo di versioni più sicure di questi farmaci, capaci di mantenere l’effetto sul colesterolo limitando i danni ai muscoli.
Come nasce la perdita di calcio nei muscoli
Per osservare cosa accade all’interno delle cellule muscolari gli scienziati si sono affidati alla criomicroscopia elettronica, una tecnica di imaging avanzata che permette di studiare la struttura delle proteine con un livello di dettaglio notevole. Al centro dell’indagine c’era il recettore della rianodina, noto come RyR1, una proteina che regola il movimento del calcio dentro le fibre muscolari.
In condizioni normali questa proteina funziona come un varco controllato e rilascia calcio solo quando il muscolo deve contrarsi. I ricercatori hanno visto che le statine possono interferire con il meccanismo tenendo il canale aperto. Il calcio così continua a scorrere verso zone in cui dovrebbe essere regolato con precisione, creando le condizioni per una lesione del tessuto muscolare.
“Siamo riusciti a vedere, quasi atomo per atomo, come le statine si agganciano a questo canale” ha spiegato Steven Molinarolo, primo autore dello studio e ricercatore post dottorato al dipartimento di biochimica e biologia molecolare della UBC. “Quella perdita di calcio spiega perché alcuni pazienti avvertono dolori muscolari o, nei casi estremi, complicazioni potenzialmente mortali.”
Tre molecole per tenere aperto il canale
Il lavoro si è concentrato sull’atorvastatina, uno dei farmaci anticolesterolo più prescritti. Anche se l’attenzione era rivolta a questo principio attivo, i risultati lasciano pensare che interazioni simili possano verificarsi con altri membri della stessa famiglia di medicinali.
L’aspetto più sorprendente riguarda il modo insolito in cui le molecole si legano al canale. Non agiscono da sole ma in gruppo, tre alla volta, occupando una tasca specifica all’interno della proteina. La prima si lega quando il canale è chiuso e ne rende più probabile l’apertura. Le altre due entrano poi nella stessa tasca e lo mantengono spalancato, permettendo al calcio di continuare a fuoriuscire.
“È la prima volta che abbiamo un quadro chiaro di come le statine attivano questo canale” ha detto Filip Van Petegem, autore senior e professore al Life Sciences Institute della UBC. “È un grande passo avanti perché ci offre una mappa per progettare statine che non interagiscano con il tessuto muscolare.” Modificando le caratteristiche delle molecole che disturbano le proteine dei muscoli, gli scienziati potrebbero ridurre gli effetti indesiderati senza compromettere l’azione sul colesterolo.
Una strada verso farmaci più tollerabili
Nel mondo oltre 200 milioni di persone assumono statine. Le lesioni muscolari gravi riguardano solo una piccola percentuale di pazienti, ma disturbi più lievi come indolenzimento, debolezza e stanchezza sono decisamente più diffusi. A volte questi sintomi diventano così fastidiosi da spingere alcune persone a interrompere la terapia, rinunciando a una protezione importante contro infarti e ictus.
Arrivare a questo livello di comprensione ha richiesto immagini eccezionalmente dettagliate, ottenute grazie alla struttura di criomicroscopia elettronica ad alta risoluzione della facoltà di medicina della UBC. Queste informazioni collegano una vecchia preoccupazione sulla sicurezza dei farmaci a un processo molecolare preciso. “Le statine sono da decenni un pilastro della cura cardiovascolare” ha ricordato Van Petegem. “Il nostro obiettivo è renderle ancora più sicure, così che i pazienti possano trarne beneficio senza temere effetti collaterali gravi.” Prima che i risultati si traducano in nuovi trattamenti serviranno comunque ulteriori ricerche e altro lavoro di sviluppo farmaceutico.
Fonte: TecnoAndroid