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La riprogrammazione cellulare può invertire l’invecchiamento che porta a un declino delle attività e delle funzioni delle cellule staminali / stromali mesenchimali (MSC). Questo è qualcosa che gli scienziati sanno da tempo. Ma quello che non avevano capito è quali meccanismi molecolari sono responsabili di questa inversione. Uno studio pubblicato su STEM CELLS, sembra aver risolto questo mistero.

Non solo migliora la conoscenza dell’invecchiamento delle MSC e delle malattie associate, ma fornisce anche informazioni sullo sviluppo di strategie farmacologiche per ridurre o invertire il processo di invecchiamento.

Il team di ricerca, composto da scienziati dell’Università del Wisconsin-Madison, si è basato sulla riprogrammazione cellulare

La riprogrammazione cellulare è un approccio comunemente usato per invertire l’invecchiamento cellulare e per stabilire un modello cellulare giovane e vecchio geneticamente identico per questo studio.

“Pur concordando con i risultati precedenti sul ringiovanimento delle MSC mediante riprogrammazione cellulare, il nostro studio va oltre per fornire informazioni su come le MSC riprogrammate sono regolate molecolarmente per migliorare i segni distintivi cellulari dell’invecchiamento”, ha spiegato il ricercatore capo, Wan-Ju Li, Ph.D., un docente del Dipartimento di Ortopedia e Riabilitazione e del Dipartimento di Ingegneria Biomedica.

I ricercatori hanno iniziato derivando le MSC dal liquido sinoviale umano (SF-MSC), cioè il fluido che si trova nel ginocchio, nel gomito e in altre articolazioni, e riprogrammandole in cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC). Quindi hanno ripristinato questi iPSC in MSC, ringiovanendo in effetti gli MSC.

“Quando abbiamo confrontato le MSC riprogrammate con le MSC genitoriali non ringiovanite, abbiamo scoperto che le attività legate all’invecchiamento erano notevolmente ridotte nelle MSC riprogrammate rispetto a quelle nelle loro linee genitoriali. Ciò indica un’inversione dell’invecchiamento cellulare “, ha detto il dott. Li.

Il team ha quindi condotto un’analisi delle cellule per determinare se ci fossero cambiamenti nell’espressione genica globale derivanti dalla riprogrammazione. Hanno scoperto che l’espressione di GATA6, una proteina che gioca un ruolo importante nello sviluppo intestinale, polmonare e cardiaco, era repressa nelle cellule riprogrammate rispetto alle cellule di controllo.

Questa repressione ha portato ad un aumento dell’attività di una proteina essenziale per lo sviluppo embrionale chiamato sonic hedgehog (SHH) e al livello di espressione di un’altra proteina, FOXP1, necessaria per il corretto sviluppo del cervello, del cuore e del polmone. “Pertanto, abbiamo identificato il percorso GATA6 / SHH / FOXP1 come un meccanismo chiave che regola l’invecchiamento e il ringiovanimento delle MSC”, ha detto il dott. Li.

“L’identificazione del percorso GATA6 / SHH / FOXP1 nel controllo dell’invecchiamento delle MSC è un risultato molto importante.” Ha detto il dottor Jan Nolta, direttore di  STEM CELLS . “L’invecchiamento precoce può ostacolare la capacità di espandere queste cellule promettenti mantenendo la funzione per l’uso clinico e una migliore conoscenza dei percorsi che controllano la differenziazione e la senescenza è estremamente preziosa”.

Per determinare quale dei fattori di trascrizione Yamanaka (quattro geni di riprogrammazione utilizzati per derivare iPSC) sono stati coinvolti nella repressione di GATA6 nelle iPSC, il team ha analizzato l’espressione di GATA6 in risposta al knockdown di ciascun fattore. Ciò ha prodotto l’informazione che solo OCT4 e KLF4 sono in grado di regolare l’attività di GATA6, un dato coerente con quello di diversi studi precedenti.

“In generale, siamo stati in grado di dimostrare che gli SF-MSC subiscono cambiamenti sostanziali nelle proprietà e nelle funzioni come risultato della riprogrammazione cellulare. Questi cambiamenti nelle iPSC-MSC indicano collettivamente un miglioramento dell’invecchiamento cellulare. Più significativamente, siamo stati in grado di identificare il percorso di segnalazione GATA6 / SHH / FOXP1 come un meccanismo sottostante che controlla le attività legate all’invecchiamento cellulare “, ha detto il dott. Li.

“Riteniamo che i nostri risultati aiuteranno a migliorare la comprensione dell’invecchiamento delle MSC e del suo significato nella medicina rigenerativa”, ha concluso.

Riferimento: “GATA6 regola l’invecchiamento delle cellule staminali / stromali mesenchimali umane” di Hongli Jiao, Brian E. Walczak, Ming ‐ Song Lee, Madeleine E. Lemieux e Wan ‐ Ju Li, 30 novembre 2020, STEM CELLS.