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APOE4, la variante genetica che rappresenta il più forte fattore di rischio conosciuto per l’Alzheimer, potrebbe iniziare a modificare il cervello molti anni prima che compaiano i primi vuoti di memoria. Lo suggerisce uno studio dei Gladstone Institutes pubblicato su Nature Aging, che ha ricostruito una catena molecolare capace di spiegare cosa succede ai neuroni quando quel gene è presente. E, cosa non da poco, ha individuato anche un modo per invertire il processo, almeno nei topi.
Il punto di partenza è una domanda rimasta a lungo senza risposta. Da tempo si sapeva che le persone portatrici di questa variante mostrano un’attività cerebrale insolitamente alta già prima della mezza età, e che quella iperattività precoce è collegata a un declino cognitivo successivo. Mancava però il meccanismo. Come faceva il gene a produrre quei cambiamenti nelle cellule, e perché quei cambiamenti si traducevano poi in problemi di memoria.
Neuroni più piccoli e circuiti troppo attivi
Nei modelli murini i ricercatori hanno osservato che APOE4 aumenta la produzione di una proteina chiamata Nell2. Con livelli più alti di questa molecola i neuroni diventano più piccoli e si attivano in modo eccessivo. Una cellula più piccola risponde con maggiore facilità agli stimoli, quindi tende a scaricare più spesso del dovuto. I topi giovani portatori della variante mostravano un’attività neuronale esagerata in due aree dell’ippocampo, la regione cerebrale al centro dei processi di memoria. Le stesse aree risultano iperattive anche nelle persone che portano APOE4.
Il dettaglio più interessante riguarda la previsione. Quanto più forte era l’iperattività negli animali giovani, tanto peggiori erano le loro prestazioni nei test di apprendimento spaziale e di memoria una volta invecchiati. Lo racconta Dennis Tabuena, primo autore del lavoro. Misha Zilberter, tra gli autori senior, sottolinea che si tratta del primo studio ad aver guardato direttamente cosa fa questa variante alla funzione dei neuroni a età diverse, trovando alterazioni profonde nei circuiti di topi che avevano ancora memoria e apprendimento normali.
Il confronto è stato fatto con animali portatori di APOE3, la versione del gene associata a un rischio più basso nell’uomo. I neuroni delle aree colpite erano più piccoli nei topi APOE4. Anche i neuroni ippocampali degli APOE3 finivano per diventare più eccitabili, ma solo in età avanzata. Secondo Yadong Huang, associate director del Gladstone Institute of Neurological Disease, questo indica che APOE4 accelera un processo che somiglia all’invecchiamento normale, e potrebbe spiegare perché chi porta la variante sviluppa la malattia più precocemente.
La sorpresa arriva dagli astrociti
Nel cervello sano la maggior parte di APOE4 viene prodotta dagli astrociti, cellule di supporto ai neuroni. Per questo si era a lungo pensato che fossero loro i principali responsabili del legame con l’Alzheimer. I nuovi dati dicono altro. L’iperattività dell’ippocampo era interamente guidata dalla variante prodotta dentro i neuroni stessi. Cancellando il gene dagli astrociti non cambiava nulla, spiega Zilberter, mentre eliminandolo dai neuroni le cellule tornavano più grandi e riprendevano a funzionare normalmente.
Per capire quale processo molecolare rendesse quei neuroni più piccoli ed eccitabili, il gruppo ha analizzato l’attività dei geni cellula per cellula in vari tipi di cellule dell’ippocampo. Da lì è emersa Nell2, presente a livelli anomali nei neuroni con APOE4. Usando CRISPRi, una tecnica che riduce l’attività di un gene senza modificare in modo permanente il DNA, i ricercatori hanno abbassato Nell2 nei neuroni ippocampali di topi adulti. Risultato: cellule più grandi e meno eccitabili.
Nell2 non era mai stata studiata in relazione a questa variante, anche se ricerche precedenti ne avevano trovato livelli elevati nel cervello di pazienti con Alzheimer, con quantità maggiori associate a funzioni cognitive peggiori. Circa una persona su quattro porta APOE4, e la variante è presente nel 60 e 75 per cento dei malati di Alzheimer. Per Huang il dato più promettente è proprio la reversibilità ottenuta in animali adulti: il danno non è definitivo e potrebbe esistere una finestra per intervenire anche dopo che i processi patologici sono già partiti.
