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Un gruppo di ricercatori di Stanford Medicine ha messo a punto una molecola sperimentale capace di trasformare uno dei principali motori del linfoma a cellule B in un interruttore che spinge le cellule tumorali all’autodistruzione. Nei topi il trattamento, somministrato due volte al giorno, ha fatto sparire completamente tumori aggressivi di linfoma umano nel giro di 11 giorni. Prima di arrivare ai pazienti servirà comunque ancora molto lavoro.
L’idea alla base è piuttosto controintuitiva. Invece di limitarsi a spegnere una proteina che favorisce il cancro, gli scienziati l’hanno collegata a un’altra proteina in grado di attivare il programma di morte già presente nella cellula. “Cerchiamo essenzialmente di combattere il cancro con la sua stessa causa, prendendo la forza che lo alimenta e ricablandola per attivare i meccanismi di morte cellulare”, ha spiegato Gerald Crabtree, professore di patologia e biologia dello sviluppo, tra gli autori senior dello studio pubblicato su Cell insieme a Nathanael Gray, Stephen Hinshaw e Michael Green dell’MD Anderson Cancer Center. Le prime firme sono della dottoranda Meredith Nix e del ricercatore postdoc Sai Gourisankar.
Il ruolo di BCL6 e la chiave a due facce
Il linfoma diffuso a grandi cellule B è la forma più comune di linfoma non Hodgkin, un tumore del sangue spesso guidato da una proteina chiamata BCL6. Nelle cellule immunitarie sane questa proteina si lega al DNA e silenzia per un po’ i geni che fermerebbero la crescita o avvierebbero la morte cellulare. Serve a dare alle difese dell’organismo il tempo di moltiplicarsi durante una risposta immunitaria. Passata la minaccia, altre proteine modificano BCL6 e le cellule in eccesso possono morire per apoptosi, una forma controllata di morte programmata che non provoca infiammazione.
Il problema nasce quando BCL6 resta bloccata in posizione “accesa”. Nelle cellule del linfoma continua a sopprimere i geni legati alla morte e lascia che quelle maligne si moltiplichino senza freni. Per ribaltare la situazione il team ha sfruttato la cosiddetta prossimità indotta chimicamente e ha creato la molecola TCIP3, che funziona un po’ come una chiave a due lati. “Un lato si lega a BCL6”, ha raccontato Nix, “l’altro si lega a una di due proteine chiamate P300 e CBP, che aggiungono marcatori chimici detti acetili sulle proteine vicine”. Una volta acetilata, BCL6 perde la capacità di spegnere i geni della morte cellulare. Gli stessi marcatori finiscono anche sugli istoni, le strutture che impacchettano il DNA, che allentano la presa e lasciano spazio ai fattori necessari ad attivare i geni. Secondo Nix la differenza rispetto ai farmaci attuali, che bloccano o degradano BCL6, è come passare dal togliere il piede dal freno al premere a fondo l’acceleratore.
Una colla molecolare che ha cancellato i tumori nei topi
Analizzando il complesso a livello atomico con la cristallografia ai raggi X, i ricercatori hanno trovato una sorpresa. Una volta avvicinate da TCIP3, le proteine stabilivano tra loro ulteriori contatti chimici che rendevano l’insieme più stabile del previsto. “Abbiamo stabilito che TCIP3 agisce come una sorta di colla molecolare che tiene ancorate queste proteine”, ha detto Gourisankar. Grazie a queste informazioni i chimici hanno irrigidito il collegamento tra le due metà della molecola, ottenendo un composto capace di uccidere in laboratorio le cellule di linfoma a concentrazioni molto basse.
Poi sono arrivati i test sugli animali. Nei topi a cui erano state impiantate cellule di linfoma umano, dopo 11 giorni di trattamento i tumori trattati erano scomparsi del tutto, mentre quelli degli animali di controllo erano ancora lì. Non sono emersi segni evidenti di tossicità e gli esami del sangue non hanno mostrato un aumento dei segnali infiammatori. TCIP3 ha eliminato anche i centri germinativi, gruppi di cellule immunitarie in rapida divisione molto dipendenti da BCL6. Proprio queste cellule hanno un ruolo in alcune malattie autoimmuni come l’artrite reumatoide e la miastenia grave, ed è per questo che i ricercatori pensano che molecole simili possano un giorno essere studiate anche per queste patologie.
La strada verso l’uomo però è ancora lunga. Il composto richiede ulteriori perfezionamenti chimici e dovrà essere testato su altre specie animali prima di poter pensare a studi clinici. Nel frattempo il gruppo sta cercando altre proteine che favoriscono il cancro vulnerabili allo stesso tipo di approccio. “Potrebbe essere un metodo potente per affrontare altri repressori della morte cellulare o fattori di trascrizione che controllano geni che vogliamo attivare nel cancro”, ha spiegato Nix. Allo studio hanno contribuito anche l’MD Anderson Cancer Center e la piattaforma Deep Origin, che usa l’intelligenza artificiale per la scoperta di farmaci. Crabtree e Gray sono tra i fondatori di Shenandoah Therapeutics, società che ha ottenuto da Stanford la licenza per la tecnologia TCIP.
Fonte: TecnoAndroid
