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Per decenni la ricerca sull’Alzheimer ha puntato quasi tutto su un unico bersaglio, la beta amiloide. Eppure un piccolo frammento proteico, considerato a lungo innocuo, potrebbe avere un peso ben maggiore di quanto immaginato. Si chiama peptide P3 e secondo Jevgenij Raskatov, biochimico dell’Università della California a Santa Cruz, riesce a formare aggregati proteici persino più in fretta della sua celebre parente, con la possibilità concreta di danneggiare i neuroni.
In un commento pubblicato su una rivista specializzata in biochimica, il ricercatore mette in fila gli studi secondo cui P3 è capace di dare origine a minuscoli grumi e a strutture filamentose chiamate fibrille. Non solo. Ci sono indizi che questo peptide interagisca con la beta amiloide, influenzando il modo in cui si accumula nel cervello e quanto diventa tossica. “Il peptide P3 molto probabilmente non è lo spettatore innocente che si è sempre pensato” ha spiegato Raskatov. “C’è ancora molta ricerca da fare, ma questo potrebbe ribaltare gli studi sull’Alzheimer. P3 è un peptide che aggrega in modo autonomo, è potenzialmente neurotossico e potrebbe contribuire alla malattia.”
Perché le terapie contro l’Alzheimer hanno deluso
L’Alzheimer è la malattia neurodegenerativa più diffusa al mondo. Colpisce circa 35 milioni di persone e genera costi annuali superiori a 690 miliardi di euro, mentre il numero dei pazienti è destinato a raddoppiare entro il 2050. Nonostante gli sforzi, trovare cure efficaci si è rivelato un’impresa durissima. Oltre 400 studi clinici hanno testato possibili farmaci, la maggior parte concentrati proprio sulla beta amiloide. Molti sono falliti, altri hanno portato benefici modesti e alcuni trattamenti sono stati associati a complicazioni serie come emorragie cerebrali e ictus.
La beta amiloide nasce da una proteina molto più grande inserita nelle membrane cellulari, la proteina precursore dell’amiloide (APP). Due enzimi, la beta secretasi e la gamma secretasi, la tagliano in sequenza liberando peptidi di lunghezze diverse. Le attenzioni si sono concentrate soprattutto su Aβ40 e Aβ42, con 40 e 42 amminoacidi. La seconda in particolare tende ad appiccicarsi e a formare aggregati tossici, motivo per cui è rimasta per decenni al centro dello sviluppo dei farmaci. I medicinali disponibili, come gli inibitori della colinesterasi e gli antagonisti dei recettori NMDA, alleviano temporaneamente alcuni sintomi senza fermare la progressione. Più di recente sono stati approvati anticorpi come Lecanemab e Donanemab, pensati per rimuovere la beta amiloide dal cervello. Per Raskatov però i risultati restano limitati. “I progressi sono stati lentissimi e lo stato attuale delle terapie lascia molto a desiderare” ha detto. “Servono approcci radicalmente nuovi.”
Il peptide trascurato che ora preoccupa i ricercatori
A differenza della beta amiloide, P3 si forma quando la proteina APP segue un percorso di tagli diverso: prima interviene l’alfa secretasi, poi la gamma secretasi. Raskatov ha proposto di ribattezzarlo Amiloide alfa, o Aα, proprio per distinguerlo meglio e sottolinearne la capacità di aggregarsi. Per anni si è dato per scontato che P3 non potesse formare depositi, che non fosse tossico e che restasse solubile in acqua, sciogliendosi invece di accumularsi. Ipotesi mai verificate a fondo, secondo il biochimico, che però hanno finito per escluderlo quasi del tutto dalle ricerche.
Negli ultimi cinque anni il suo laboratorio ha pubblicato tre studi importanti che dimostrano come P3 formi depositi amiloidi almeno con la stessa facilità della beta amiloide, anzi più rapidamente. Gli esperimenti suggeriscono anche una certa tossicità verso i neuroni, seppure inferiore. Un gruppo indipendente nel Regno Unito ha confermato e ampliato queste scoperte e altri laboratori stanno studiando come i due peptidi interagiscano. Servirà comunque altro lavoro per stabilire se e come P3 contribuisca alla malattia nei pazienti.
David Teplow, professore emerito di neurologia all’UCLA, dopo una valutazione indipendente ritiene che la comunità scientifica stia iniziando a rivedere la sua visione così ristretta, con conseguenze profonde sia per la ricerca di base sia per quella clinica. Intanto Raskatov ha scovato almeno quattro articoli, usciti su riviste autorevoli sottoposte a revisione paritaria, che citavano i suoi studi come prova dell’innocuità di P3. “È esattamente l’opposto di ciò che abbiamo dimostrato” ha commentato. “Non sappiamo ancora come sia nata una confusione così grande.”
Fonte: TecnoAndroid